免疫疗法在肿瘤治疗中展现出极佳的治疗效果，其中抗肿瘤T细胞疗法是免疫疗法的重要代表。细胞毒性CD8 T细胞可以直接杀死肿瘤细胞，是在临床使用的许多免疫治疗方法中动员的关键武器。然而目前的开发技术还不是非常成熟，会限制T细胞抗击癌细胞的活性和持久性。 近日，一项发表在《Nature》上的来自美国田纳西州孟菲斯圣犹达儿童研究医院迟洪波团队的研究发现REGNASE-1蛋白的缺失延长了抗肿瘤CD8 T细胞的存活，增强了它们的功能，使T细胞能够更好地、更有效地与癌症作斗争。
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Nature | CRISPR筛选发现关键基因，提高细胞疗法抗癌活性！
发布时间：2019-12-30 10:22 文章来源：未知 作者：百替生物
免疫疗法在肿瘤治疗中展现出极佳的治疗效果，其中抗肿瘤T细胞疗法是免疫疗法的重要代表。细胞毒性CD8 T细胞可以直接杀死肿瘤细胞，是在临床使用的许多免疫治疗方法中动员的关键武器。然而目前的开发技术还不是非常成熟，会限制T细胞抗击癌细胞的活性和持久性。
近日，一项发表在《Nature》上的来自美国田纳西州孟菲斯圣犹达儿童研究医院迟洪波团队的研究发现REGNASE-1蛋白的缺失延长了抗肿瘤CD8 T细胞的存活，增强了它们的功能，使T细胞能够更好地、更有效地与癌症作斗争。
于是研究者利用CRISPR/Cas9文库筛选技术敲除了3000多个与T细胞代谢相关的基因，在小鼠抗肿瘤ACT模型中对这些基因的功能进行了检测。研究团队鉴定了200多个基因，这些基因可以显著影响转移到荷瘤小鼠体内的CD8 T细胞的持久性和功能。许多基因的破坏会对细胞的存活能力产生负面影响，从而在肿瘤中积累，但有4个基因的破坏会导致更多的T细胞浸润肿瘤组织。
相反，如果敲除这个蛋白，就能延长T细胞的寿命，增加T细胞在肿瘤内的富集，并提高他们的疗效。在白血病和黑色素瘤的小鼠模型里，如果在T细胞里敲除REGNASE-1，再把这些细胞输入到小鼠体内，就可以让小鼠存活更长的时间。
敲除REGNASE-1（红色），可以提高细胞疗法的活性，延长小鼠的寿命
这个发现非常有趣，因为BATF能够促进T细胞的代谢，帮助它们杀死肿瘤细胞；而TCF-1能够延长T细胞的寿命。也就是说，从机制上看，如果我们靶向REGNASE-1，抑制它的活性，就有机会增强T细胞杀伤力和持久性，起到更好的抗癌效果。
研究人员们并没有就此停下探索的脚步。他们想要回答的另一个问题，就是如何进一步提高这种抗癌疗法的活性。功夫不负有心人！在另一项CRISPR-Cas9的筛选工作里，他们找到了另外两个信号分子PTPN2与SOCS1。如果把这两个信号分子与REGNASE-1一起敲除，则可以进一步在小鼠内提高癌症免疫疗法的效果！
综合来看，这项研究找到了潜在的新靶点，有望带来全新的疗效更强大、更持久的抗癌免疫疗法！我们也期待这个发现能早日在人类患者中得到概念性的验证，尽快造福全球病患！
参考文献：
[1] Wei, J. et al. Targeting REGNASE-1 programs long-lived effector T cells for cancer therapy. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1821-z
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