在这项研究中，研究者通过系统的分子生化实验发现，p53是SCFFBXW7E3泛素连接酶新的生理底物：DNA损伤激活ATM，活化的ATM磷酸化位于p53蛋白N端的保守FBXW7降解结合位点（31VLpSPLPpS37），一方面分开p53与MDM2的结合，从而稳定p53，引起细胞周期阻滞，另一方面，促进FBXW7与p53的结合，从而启动p53的泛素化降解，最终促使活化的p53恢复到正常水平；生物学功能上，敲减FBXW7通过稳定p53蛋白，引发细胞周期G2/M阻滞和细胞凋亡，从而增强肿瘤细胞的放疗敏感性和依托泊苷的化疗敏感性（图1）。此外，密歇根大学放射肿瘤学系孙毅教授课题组在2016年的Molecular Cell上揭示了FBXW7通过K63链泛素化修饰活化XRCC4，增强NHEJ修复，从而导致放疗耐受（Zhang Q, et al. Mol Cell. 2016, 61:419-433）。因此，本研究进一步丰富了FBXW7调控放疗敏感性的分子机制。
Cell Reports | 浙大团队发现肿瘤细胞放疗敏感性的新机制！
发布时间：2020-01-23 09:19 文章来源：未知 作者：百替生物
抑癌蛋白p53是细胞内最重要的肿瘤抑制蛋白之一，被誉为“基因组卫士”。当发生DNA损伤时，活化的p53通过转录调控一系列蛋白的表达引起细胞周期阻滞，为DNA损伤修复提供时间。DNA损伤修复完成后，累积的p53蛋白必须被清除才能使细胞恢复正常的细胞周期进程。但是，目前的研究并不清楚活化的p53蛋白恢复到正常水平的具体机制以及相应的生物学效应。
近日，一项发表在《Cell Reports》上来自浙江大学医学院附属第一医院、转化医学研究院赵永超团队的一项研究揭示了泛素连接酶FBXW7通过泛素化降解p53来调控肿瘤细胞放疗敏感性的新机制。
在这项研究中，研究者通过系统的分子生化实验发现，p53是SCFFBXW7 E3泛素连接酶新的生理底物：DNA损伤激活ATM，活化的ATM磷酸化位于p53蛋白N端的保守FBXW7降解结合位点（31VLpSPLPpS37），一方面分开p53与MDM2的结合，从而稳定p53，引起细胞周期阻滞，另一方面，促进FBXW7与p53的结合，从而启动p53的泛素化降解，最终促使活化的p53恢复到正常水平；生物学功能上，敲减FBXW7通过稳定p53蛋白，引发细胞周期G2/M阻滞和细胞凋亡，从而增强肿瘤细胞的放疗敏感性和依托泊苷的化疗敏感性（图1）。此外，密歇根大学放射肿瘤学系孙毅教授课题组在2016年的Molecular Cell上揭示了FBXW7通过K63链泛素化修饰活化XRCC4，增强NHEJ修复，从而导致放疗耐受（Zhang Q, et al. Mol Cell. 2016, 61:419-433）。因此，本研究进一步丰富了FBXW7调控放疗敏感性的分子机制。
另外， FBXW7被认为是一个经典的抑癌蛋白，其已知的降解底物，例如c-MYC、NOTCH、Cyclin E等，多为原癌蛋白，而本研究发现FBXW7新底物p53为经典的抑癌蛋白，增加了FBXW7调控的底物复杂性。本研究还发现FBXW7不仅可以降解野生型的p53，也可以降解突变型p53。有研究报道（Ulz P, Nat Genet. 2016, 48:104–106），在多种人类肿瘤中，p53突变和MYC蛋白高表达往往同时发生，因此，通过激活FBXW7，就能同时靶向降解两者，可能提供新的肿瘤治疗策略。