Medical Research

2005年加拿大多伦多大学Jeffrey Wrana实验室的研究工作表明，在TGFβ诱导的EMT过程中，TGFβ受体会通过磷酸化细胞极性相关分子Par6来招募E3泛素连接酶Smurf1到上皮细胞的紧密连接处，泛素化降解在细胞骨架建立和维持中起重要作用的小G蛋白RhoA，因此认为在EMT过程中是通过Smurf1降解RhoA导致细胞骨架的改变使得细胞连接解离。

近日，一项发表在《Science Advances》（IF=12.804）上的来自厦门大学王洪睿、付国、陈晓蕾团队的研究成果为EMT的细胞连接解离提供了新的机制解析。

研究发现在EMT过程中细胞连接的解离不是简单的细胞骨架改变导致的“坍塌”，而是一个更为精细调控的先是黏附连接的解离，再是细胞骨架的改变和紧密连接解离的多步骤的过程。

在上游信号TGFβ的刺激下，细胞要招募Smurf1到细胞连接区域，同时要促进ERK激酶对黏附连接复合体中的一个核心分子p120-catenin的T900进行磷酸化修饰，进而促进p120-catenin与Smurf1的结合，使得Smurf1对p120-catenin进行单泛素化修饰。单泛素化修饰的p120-catenin会从黏附链接复合体中解离出来，从而导致黏附连接的解离。阻断p120-catenin的泛素化修饰或T900磷酸化修饰或不仅可以显著地抑制TGFβ引起的黏附连接的解离，也会抑制RhoA的降解和细胞骨架的改变以及紧密连接的解离。

最新的这项研究发现，在人的乳腺癌样品中p120-catenin的T900磷酸化修饰程度与肿瘤的侵袭转移密切相关，并且阻断p120-catenin的T900磷酸化修饰或泛素化修饰可以很大程度地防止肿瘤细胞在小鼠体内的扩散转移，为检测和防止癌症的扩散转移提供了新的靶点和思路。