Medical Research

近日，一项发表在《JCI Insight》的来自上海中医药大学附属龙华医院/上海市中医药研究院中医肿瘤研究所陈文连/贾立军团队的研究，综合应用临床大样本、以及各种体外和体内模型进行深入研究发现，肺癌细胞由于能量代谢极其活跃，故导致肿瘤微环境中能源营养物质不足，此时，肺癌细胞可转向利用血液系统中的第二大血糖——果糖来维持细胞代谢活性，并激活下游的促癌信号通路，从而促进肺癌细胞的恶性生长。

该团队首先对肺癌患者的临床组织标本进行代谢组学检测，发现肺癌组织中有非常活跃的果糖代谢活性。进一步研究证实，Glucose transporter 5（GLUT5）是肺癌细胞膜上最主要的果糖转运子，并发现GLUT5高表达预示肺癌患者预后不良。研究者通过多种实验手段证实，GLUT5介导的果糖代谢可促进肺癌细胞生长、促进细胞周期进展、促进血管生成和抑制细胞凋亡。接着，该团队利用同位素标记的代谢物示踪技术，发现果糖经GLUT5介导进入肺癌细胞后，被用于合成包括棕榈油酸在内的系列脂肪酸，以促进肺癌细胞的恶性表型。此外，该团队利用高通量的蛋白磷酸化谱芯片检测发现，GLUT5介导的果糖代谢通路可抑制细胞能量感受器AMPK的激酶活性，进而活化下游的mTORC1促癌信号，并上调mTORC1相关靶基因的表达、促进肺癌细胞生长。

最后，该团队还证实了一个果糖类似物——2,5-Anhydro-D-mannitol是肺癌细胞GLUT5的特异性小分子抑制剂，可在体外和体内模型中抑制肺癌细胞的果糖利用，下调其脂肪酸合成活性，从而遏制肺癌细胞的体内恶性生长。

上述研究成果证实，果糖转运子GLUT5及果糖代谢通路是肺癌的新型治疗靶点，GLUT5的小分子抑制剂是新型潜在治疗药物。本研究有望从代谢重编程角度为肺癌提供新的治疗策略。

图1: GLUT5介导的果糖代谢促进肺癌生长的工作机制