Nature | 新发现的细胞防御系统,竟是由外泌体充当“诱饵”!

发布时间:2020-03-23 14:46     文章来源:未知     作者:百替生物

近日,一项发表在《Nature》的来美国纽约大学格罗斯曼医学院Ken CadwellVictor J. Torres团队的研究在人和动物细胞中发现了一种“诱饵”机制,可以保护它们免受细菌等外来入侵者释放的潜在危险毒素的伤害。该研究发现,暴露于细菌的细胞会释放外泌体,它们像诱饵一样与细菌毒素结合,从而在细菌毒素到达细胞之前发挥先天性免疫的保护宿主的作用

图片来源:Nature

破坏宿主细胞质膜的成孔毒素的产生是细菌病原体(如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌[MRSA])的常见毒力策略。但尚不清楚宿主是否具有能够在感染过程中中和成孔毒素的先天免疫机制。

先前的研究显示,自噬蛋白ATG16L1对于抑制产生α-毒素的MRSA菌株是必需的,α-毒素是一种成孔毒素,与多种靶细胞和组织表面上的金属蛋白酶ADAM10结合。自噬通常涉及将胞质物质靶向溶酶体进行降解。
该研究证明了ATG16L1和其他ATG蛋白通过在外泌体(内体来源的细胞外囊泡)上释放ADAM10介导了针对α毒素的保护作用。细菌DNA和CpG DNA诱导分泌带有ADAM10的外泌体充当结合多种毒素的清除剂,在体外保护宿主细胞,并提高了感染MRSA的小鼠的体内存活率。这些发现表明,ATG蛋白在感染后介导了以前未知的防御形式,促进了外泌体的释放,该外泌体是细菌产生的毒素的诱饵。

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研究人员将MRSA注射进健康小鼠体内,通过注射从感染相同细菌的小鼠体内提取的外泌体来增强小鼠的体制,可使其寿命延长两倍,而仅注射MRSA的正常小鼠全部死亡。在小鼠和人细胞的其他实验中,当外泌体的生成被化学和/或遗传阻断时,细胞全部死亡,证明了这些外泌体在细胞存活中所起的关键作用。

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外泌体扩展了其来源细胞的功能范围,并有助于一系列生物过程。该结果表明,外泌体还可以通过诱捕与膜作用的毒力因子(例如成孔毒素)来提供对细菌感染的先天性免疫反应,从而防止靶组织受到伤害。这些防御体的作用与最近的证据一致,即工程脂质体可以中和革兰氏阳性细菌的毒素。
该发现还表明,ATG蛋白可在宿主防御过程中调节外泌体的产生,这种机制不同于最近发现的ATG16L1在李斯特菌感染期间的促进膜修复,或在诺如病毒感染期间预防由成孔分子MLKL介导的坏死中的作用。相反,该发现类似于,当非典型ATG12-ATG3共轭物促进MVB功能时,或当ATG5破坏溶酶体酸化时,会产生细胞外囊泡。鉴于细胞外囊泡的起源和调控仍然不清楚,对感染期间触发防御体产生的细胞反应的详细了解可能揭示出利用其独特特性对抗细菌和其他病原体的机会。
这一研究结果不仅增加了哺乳动物抵抗感染的知识,而且还提出了增强免疫系统的新策略,可以通过向体内注射人造外泌体以吸收毒素或通过增加外泌体的产生来增强人体的防御能力。
参考文献:
[1] Keller MD et al. Decoy exosomes provide protection against bacterial toxins. Nature. 2020. 

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