Cell Res | 突破,复旦大学陆路/姜世勃等发现新的冠状病毒抑制剂,有望快速的应用于临床

发布时间:2020-03-31 14:53     文章来源:未知     作者:百替生物

根据世界卫生组织发布的数据,新冠肺炎疫情已扩散至200个国家和地区,全球确诊病例累计超过63万例,死亡3万余例。到现在为止,尚无针对COVID-19的特异性治疗剂或疫苗。要开发特定的抗冠状病毒治疗剂和预防剂,必须首先确定构成病毒感染基础的分子机制。
 

2020年3月30日,复旦大学陆路,姜世勃及中科院生物物理所Zhu Yun共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion”的研究论文,该研究发现SARS-CoV-2与SARS-CoV相比具有更好的质膜融合能力。该研究解决了SARS-CoV-2 S蛋白S2亚基中HR1和HR2域的六螺旋束(6-HB)核心的X射线晶体结构,揭示了HR1域中的几个突变氨基酸残基可能是与与HR2域的增强相互作用相关。
 
之前开发了一种泛冠状病毒融合抑制剂EK1,其靶向HR1结构域,并可以通过测试的多种人类冠状病毒(包括SARS-CoV和MERS-CoV)抑制感染。在这里,该研究产生了一系列来自EK1的脂肽,该研究发现脂肽之一EK1C4对SARS-CoV-2 S介导的膜融合和PsV感染表现出强效的抑制活性,其效力与EK1肽相比,SARS-CoV-2 S介导的膜融合和PsV感染分别高约240倍和150倍。EK1C4对膜融合和其他测试的人类冠状病毒假病毒(包括SARS-CoV和MERS-CoV以及SARSr-CoV)的膜融合和感染也非常有效,并有效抑制了5种受检测的人类冠状病毒的复制,包括SARS-CoV- 2。在用HCoV-OC43攻击之前或之后鼻内施用EK1C4可保护小鼠免受感染,这表明EK1C4可用于预防和治疗当前正在流行的SARS-CoV-2和其他新兴SARSr-CoV的感染。

由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月,怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来,该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年3月30日,全球确诊病例累计超过63万例,死亡3万余例。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。

 

高致病性病毒的新时间表和拟议的疾病

 

冠状病毒(CoVs)是迄今为止被鉴定出的最大的RNA病毒,冠状病毒科分为4个属,分别为α,β,δ和γ冠状病毒,而β冠状病毒又分为A,B ,C和D谱系。可以感染人类的七种冠状病毒(HCoV)包括α冠状病毒中的HCoV-229E和HCoV-NL63,β冠状病毒谱系A中的HCoV-OC43和HCoV-HKU1,β-冠状病毒谱系B中的SARS-CoV和SARS-CoV-2;β-冠状病毒谱系C中的MERS-CoV

 

为了开发特定的SARS-CoV-2融合抑制剂,研究SARS-CoV-2的融合能力至关重要。特别地,SARS-CoV和SARS-CoV-2在它们的刺突(S)蛋白S2亚基中具有89.8%的序列同一性,它们介导膜融合过程,并且它们的两个S1亚基均利用人类血管紧张素转化酶2(hACE2)作为受体。最重要的是,SARS-CoV-2的S蛋白的S1亚基中的受体结合域(RBD)的ACE2结合亲和力比SARS-CoV-2高10至20倍,这可能比SARS-CoV具有更高传染性的原因。

 

SARS-CoV-2中融合后6-HB的总体结构

 

在病毒体上S蛋白的S1亚基中的RBD与靶细胞的ACE2受体结合后,S蛋白S2亚基中的七肽重复序列1(HR1)和2(HR2)结构域彼此相互作用形成六个-螺旋束(6-HB)融合核心,使病毒和细胞膜紧密融合和感染。因此,还应比较SARS-CoV-2和SARS-CoV S蛋白的6-HB融合核心结构。为了研究它们的S蛋白介导的膜融合的结构基础,从而为冠状病毒融合抑制剂的合理设计奠定基础。

 

在之前的研究中,研究人员设计了针对HCoV S蛋白HR1结构域的泛冠状病毒融合抑制剂EK1,事实证明它可以有效抑制5种HCoV的感染,包括SARS-CoV和MERS-CoV,以及3种SARS-相关CoV(SARSr-CoV)。通过在冠状病毒攻击前或攻击后鼻内应用该肽,可以保护所治疗的小鼠免受HCoV-OC43或MERS-CoV感染,表明该肽具有预防SARS-CoV-2感染的预防和治疗潜力。

 

EK1C4在体外和体内均有效抑制SARS-CoV-2感染

 

在这项研究中,研究人员表明SARS-CoV-2的膜融合能力比SARS-CoV更高,这表明SARS-CoV-2的融合机制是冠状病毒融合抑制剂开发的重要目标。该研究已经解决了SARS-CoV-2的6-HB核心的X射线晶体结构,并确定了HR1结构域中几个突变的氨基酸残基,这些残基负责与HR2结构域的增强相互作用。

 

通过将胆固醇分子与EK1肽缀合,该研究发现脂肽之一EK1C4对SARS-CoV-2 S介导的膜融合和PsV感染表现出强效的抑制活性,其效力与EK1肽相比,SARS-CoV-2 S介导的膜融合和PsV感染分别高约240倍和150倍。EK1C4还对某些活HCoV的体外和体内感染非常有效,例如SARS-CoV-2,HCoV-OC43和MERS-CoV。在用HCoV-OC43攻击之前或之后鼻内施用EK1C4可保护小鼠免受感染,这表明EK1C4可用于预防和治疗当前正在流行的SARS-CoV-2和其他新兴SARSr-CoV的感染。

 

 

参考消息:

 

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0305-x

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